Axl Diuji Coba Mampu Mengurangi Kerusakan Ginjal

Axl Diuji Coba Mampu Mengurangi Kerusakan Ginjal

Peningkatan dan fungsi Ginjal berbasis peradangan dalam model lupus nephritis dengan mencegah reseptor-disebut Axl pada kompleks protein dari balik aktif berhasil melakukan uji klinis molekuler kecil, dalam laporan penelitian yang diterbitkan di Journal of Autoimmunity.

Penelitian mereka, “Target penghambatan reseptor seperti tirosin kinase Axis ameliorates anti-GBM-induced lupus-like nephritis,” diterbitkan dalam Journal of Autoimmunity.

Keterlibatan ginjal pada lupus eritematosus sistemik (SLE) sering dan merusak, mempengaruhi kemampuan organ untuk berfungsi. Pada beberapa kasus ditemukan dapat menyebabkan gagal ginjal.

Memahami mekanisme di balik perkembangan penyakit ginjal dapat membantu mengidentifikasi target baru untuk terapi yang mungkin terkait dengan SLE. Ini juga bisa mengurangi risiko gagal ginjal pada pasien lupus.

R428 (sekarang disebut BGB324) adalah molekul kecil investigatif dan pertama dirancang untuk secara khusus menghambat, atau memblokir, Axl. Dalam tes, R428 telah terbukti meningkatkan peradangan dan sekarang dalam studi klinis pada pasien kanker.

Para peneliti di Ohio dan Pennsylvania menguji keampuhan R428 dalam melindungi tikus dari glomerulonefritis eksperimental (GN), sejenis peradangan ginjal yang disebabkan oleh lupus.

Mereka menggunakan tiga kelompok tikus. Yang pertama menerima pengobatan R428 setiap hari, dimulai dua hari sebelum induksi GN. Kelompok kedua tidak diobati sebelum GN diinduksi, dan kelompok tikus ketiga kekurangan gen Axl.

Tingkat nitrogen urea darah (BUN) digunakan untuk mengevaluasi fungsi ginjal dan perkembangan penyakit – tingkat BUN yang lebih tinggi menunjukkan penyakit yang lebih berat.

Dibandingkan dengan tikus yang tidak diobati, ekspresi Axl berkurang pada tikus yang diobati R428 dan tampaknya berkorelasi dengan peningkatan signifikan pada fungsi ginjal seperti yang dicatat oleh tingkat BUN yang lebih rendah.

Fungsi ginjal pada tikus yang kekurangan gen ditandai lebih baik daripada yang terlihat pada tikus yang diobati R428, menunjukkan kebutuhan untuk menyesuaikan dosis yang diberikan.

Axl mempromosikan ekspresi protein inflamasi

Axl mempromosikan ekspresi (atau produksi) protein inflamasi yang disebut sitokin dan kemokin, yang memainkan peran penting dalam kematian sel terkait penyakit ginjal. Para peneliti menemukan penurunan yang signifikan pada molekul inflamasi ini pada tikus yang diobati R428 dibandingkan dengan tikus yang tidak diobati.

Peningkatan proliferasi dan migrasi ginjal – adalah ciri khas glomerulonefritis. Axl mempromosikan proliferasi dengan mengaktifkan protein lain yang disebut Akt. Tikus yang diobati dengan R428 menunjukkan proliferasi sel dan aktivasi yang jauh lebih sedikit daripada tikus yang tidak diobati.

“Studi-studi ini mendukung peran untuk inhibisi Axl di glomerulonefritis,” tim menyimpulkan.

Sel DNA Dapat Membantu Menentukan Aktivitas Lupus

Sel DNA Dapat Membantu Menentukan Aktivitas Lupus

Tingkat DNA sel bebas yang beredar dapat berpotensi digunakan sebagai biomarker untuk menilai aktivitas penyakit dan memantau keefektifan pengobatan pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik (SLE), sebuah penelitian mengungapkan.

Studi ini, “Tingkat tinggi DNA bebas sel yang bersirkulasi adalah biomarker dari SLE aktif,” diterbitkan dalam European Journal of Clinical Investigation.

SLE, gangguan autoimun inflamasi kronis, mempengaruhi kulit, persendian, ginjal, dan organ lainnya. Salah satu karakteristik SLE adalah meningkatnya pelepasan DNA – yang biasanya disimpan di dalam sel – ke lingkungan luar.

Seiring waktu, kebanyakan pasien mengembangkan autoantibodi terhadap DNA ekstraselular, yang diketahui berpartisipasi dalam mekanisme penyakit yang berkontribusi pada pengembangan SLE.

DNA genomik yang sangat terfragmentasi adalah komponen normal dari plasma darah. Studi pada DNA sel DNA bebas sirkulasi (cfDNA) telah menunjukkan cfDNA biasanya berasal dari kematian sel darah putih.

Studi terbaru, bagaimanapun, telah menunjukkan bahwa pasien SLE memiliki tingkat sirkulasi cfDNA yang lebih tinggi daripada individu yang sehat.

Para peneliti telah menjadi tertarik pada potensi menggunakan tingkat cfDNA sebagai penanda untuk aktivitas penyakit dan respon terhadap pengobatan.

Oleh karena itu, peneliti berangkat untuk meneliti hubungan antara tingkat cfDNA dan aktivitas penyakit pada pasien SLE. Secara khusus, mereka berfokus pada pasien SLE hamil dengan penyakit aktif karena mereka lebih rentan terhadap hasil reproduksi yang merugikan.

Peneliti merekrut 58 wanita dengan SLE, 36 di antaranya hamil dan 22 yang tidak. Tingkat cfDNA mereka dibandingkan dengan mereka yang cocok dengan kontrol yang sehat. Ini juga termasuk 199 yang hamil dan 60 yang tidak tanpa riwayat SLE.

Tingkat median cfDNA secara signifikan lebih tinggi pada pasien SLE tidak hamil, pada 7,38 ng / ml, dan pasien SLE hamil, pada 7,65 ng / ml, dibandingkan pada yang tidak hamil (4,6 ng / ml) dan kontrol sehat hamil (5,25 ng / ml).

Ada kecenderungan peningkatan kadar cfDNA

Sementara ada kecenderungan peningkatan kadar cfDNA dengan skor SLEDAI yang lebih tinggi. Para peneliti tidak menemukan hubungan antara kadar cfDNA tinggi dan nefritis (radang ginjal), manifestasi kulit, radang multi-organ, atau penanda inflamasi lainnya.

Para peneliti percaya ini mungkin karena keterbatasan penelitian.

“Temuan kami menunjukkan bahwa tingkat kadar cfDNA yang lebih tinggi hadir dalam sirkulasi pasien SLE dan tingkat yang meningkat berkorelasi dengan skor SLEDAI yang lebih tinggi,” para peneliti menyimpulkan.” Kami mengusulkan bahwa uji cfDNA sederhana mungkin memiliki manfaat klinis yang berguna sebagai alat diagnostik tambahan untuk memantau aktivitas penyakit, membantu memandu pengobatan dan lebih baik membantu dokter dalam manajemen pasien SLE.”

Periset Temukan Petunjuk Autoantibody Lupus

Periset Temukan Petunjuk Autoantibody Lupus

Molekul pensinyalan yang disebut gamma interferon bisa memegang kunci untuk memahami bagaimana bentuk autoantibodi yang berbahaya pada pasien lupus. Temuan ini dapat menyebabkan pengobatan baru untuk penyakit autoimun kronis, kata periset di Penn State College of Medicine.

Lupus eritematosus sistemik (SLE) adalah bentuk lupus yang paling umum. Pada pasien dengan SLE, sistem kekebalan tubuh membentuk autoantibodi yang menyerang sel tubuh sendiri, menyebabkan radang dan kerusakan jaringan. Bagaimana bentuk antibodi nakal ini merupakan area penting yang menarik bagi para peneliti lupus.

Bila patogen seperti virus menyerang tubuh, sel kekebalan yang disebut limfosit B berkembang biak untuk melawan orang asing. Kelompok limfosit B ini menghasilkan antibodi yang dirancang khusus untuk melawan penyerang atau berubah menjadi sel yang mensekresi antibodi. Sel memori B yang akan membantu melindungi waktu berikutnya patogen yang sama ditemui.

Pada manusia dan tikus dengan lupus, kelompok limfosit B (sel B) muncul secara spontan tanpa adanya infeksi patogen. Alih-alih memproduksi antibodi untuk melawan infeksi, kelompok ini memompa autoantibodi khusus yang menyerang jaringan sehat. Serangan-serangan ini pada sel-sel tubuh sendiri merupakan ciri kelainan autoimun.

Autoantibody-mensekresi sel B dan sel memori B yang terus menghasilkan autoantibodi juga dibuat, mengatur tubuh untuk serangan yang sedang berlangsung, peradangan kronis dan kerusakan organ-over time.

Tapi faktor apa yang mendorong pengembangan sel B tersebut, yang disebut sel B autoreactive yang menghasilkan autoantibodi?

Dalam pekerjaan yang dipimpin oleh Ziaur S.M. Rahman, asisten profesor mikrobiologi dan imunologi, sebuah tim di Penn State College of Medicine menemukan bahwa sitokin – protein pensinyalan sel – yang disebut gamma interferon dapat berperan. Penelitian ini dipublikasikan online pada 11 April di Journal of Experimental Medicine.

Gamma interferon merangsang sel kekebalan tubuh sebagai bagian dari respon imun normal terhadap infeksi. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa orang dengan SLE cenderung memiliki kadar gamma interferon yang lebih tinggi. Tikus lupus yang kekurangan di dalamnya telah mengurangi produksi autoantibodi dan penyakit ginjal yang kurang parah, komplikasi lupus mayor.

Untuk mengetahui apakah gamma interferon berada di belakang pembentukan kelompok limfosit B yang menghasilkan autoantibodi. Peneliti melihat tikus lupus yang reseptor gamma interferon pada sel B telah dihapus.

Tikus ini tidak membentuk kelompok sel B yang merusak, sementara tikus lupus yang masih memiliki reseptor gamma interferon utuh. Tikus tanpa reseptor gamma interferon juga memiliki tingkat autoantibodi yang lebih rendah yang terlibat dalam lupus dibandingkan dengan tikus lupus dengan jumlah reseptor normal.

Hasil penelitian

“Ini menunjukkan bahwa interferon gamma signaling pada sel B sangat penting untuk pembentukan kelompok limfosit B yang dikembangkan secara spontan dan autoimunitas,” kata Rahman. “Jika Anda bisa menargetkan jalur sinyal gamma interferon ini di sel B, Anda berpotensi mengobati lupus.”

Para periset juga menemukan bahwa kelompok limfosit B normal dapat menghasilkan antibodi untuk melawan infeksi sebenarnya meskipun tidak ada sinyal interferon gamma.

Pilihan pengobatan saat ini untuk SLE terbatas pada penggunaan agen imunosupresif yang mengurangi fungsi kekebalan pada umumnya dan membuat pasien rentan terhadap infeksi. Intervensi yang menargetkan jalur gamma interferon bisa menjadi perbaikan untuk pasien lupus. Ini karena dapat menghilangkan kelompok sel B yang dikembangkan secara spontan yang menghasilkan autoantibodi dan mempertahankan respons sel B normal untuk melawan infeksi, Rahman mengatakan.